Metabolisme Lipid

1. Senyawa-senyawa lipid

Terdapat beberapa jenis senyawa-senyawa lipid yaitu:

- Asam lemak, terdiri atas asam lemak jenuh dan asam lemak tak jenuh

- Gliserida, terdiri atas gliserida netral dan fosfogliserida

- Lipid kompleks, terdiri atas lipoprotein dan glikolipid

- Non gliserida, terdiri atas sfingolipid, steroid dan malam

a. Asam lemak

Asam lemak merupakan asam monokarboksilat rantai panjang. Adapun rumus umum dari asam lemak adalah: CH3(CH2)nCOOH atau CnH2n+1-COOH. Rentang ukuran dari asam lemak adalah C12 sampai dengan C24. Ada dua macam asam lemak yaitu:

- Asam lemak jenuh (saturated fatty acid)

- Asam lemak ini tidak memiliki ikatan rangkap

- Asam lemak tak jenuh (unsaturated fatty acid)

- Asam lemak ini memiliki satu atau lebih ikatan rangkap

b. Gliserida

1) Gliserida netral (lemak netral)

Gliserida netral adalah ester antara asam lemak dengan gliserol. Fungsi dasar dari gliserida netral adalah sebagai simpanan energi (berupa lemak atau minyak). Setiap gliserol mungkin berikatan dengan 1, 2 atau 3 asam lemak yang tidak harus sama. Jika gliserol berikatan dengan 1 asam lemak disebut monogliserida, jika berikatan dengan 2 asam lemak disebut digliserida dan jika berikatan dengan 3 asam lemak dinamakan trigliserida. Trigliserida merupakan cadangan energi penting dari sumber lipid.

• Lemak

Lemak dan minyak keduanya merupakan trigliserida. Adapun perbedaan sifat secara umum dari keduanya adalah:

- Umumnya diperoleh dari hewan

- Berwujud padat pada suhu ruang

- Tersusun dari asam lemak jenuh

• Minyak

- Umumnya diperoleh dari tumbuhan

- Berwujud cair pada suhu ruang

- Tersusun dari asam lemak tak jenuh

2) Fosfogliserida (fosfolipid)

Lipid dapat mengandung gugus fosfat. Lemak termodifikasi ketika fosfat mengganti salah satu rantai asam lemak. Penggunaan fosfogliserida adalah sebagai komponen penyusun membran sel dan sebagi agen emulsi. Fosfolipid bilayer (lapisan ganda) sebagai penyusun membran sel.

c. Lipid kompleks

Lipid kompleks adalah kombinasi antara lipid dengan molekul lain. Contoh penting dari lipid kompleks adalah lipoprotein dan glikolipid.

Lipoprotein merupakan gabungan antara lipid dengan protein. Gabungan lipid dengan protein (lipoprotein) merupakan contoh dari lipid kompleks.

Kilomikron berfungsi sebagai alat transportasi trigliserid dari usus ke jaringan lain, kecuali ginjal VLDL (very low – density lypoproteins). VLDL mengikat trigliserid di dalam hati dan mengangkutnya menuju jaringan lemak. LDL (low – density lypoproteins). LDL berperan mengangkut kolesterol ke jaringan perifer. HDL (high – density lypoproteins). HDL mengikat kolesterol plasma dan mengangkut kolesterol ke hati.

d. Lipid non gliserida

Lipid jenis ini tidak mengandung gliserol. Jadi asam lemak bergabung dengan molekul-molekul non gliserol. Yang termasuk ke dalam jenis ini adalah sfingolipid, steroid, kolesterol dan malam.

1) Sfingolipid

Sifongolipid adalah fosfolipid yang tidak diturunkan dari lemak. Penggunaan primer dari sfingolipid adalah sebagai penyusun selubung mielin serabut saraf. Pada manusia, 25% dari lipid merupakan sfingolipid.

2) Kolesterol

Kolesterol merupakan bagian dari membran sel Steroid. Kolesterol merupakan jenis lipid yang menyusun membran plasma. Kolesterol juga menjadi bagian dari beberapa hormon. Kolesterol berhubungan dengan pengerasan arteri. Dalam hal ini timbul plaque pada dinding arteri, yang mengakibatkan peningkatan tekanan darah karena arteri menyempit, penurunan kemampuan untuk meregang. Pembentukan gumpalan dapat menyebabkan infark miokard dan stroke.

Beberapa hormon reproduktif merupakan steroid, misalnya testosteron dan progesteron. Progesteron dan testosteron

Steroid lainnya adalah kortison. Hormon ini berhubungan dengan proses metabolisme karbohidrat, penanganan penyakit arthritis rematoid, asthma, gangguan pencernaan dan sebagainya.

3) Kortison (Malam/lilin/waxes)

Malam tidak larut di dalam air dan sulit dihidrolisis. Malam sering digunakan sebagai lapisan pelindung untuk kulit, rambut dan lain-lain. Malam merupakan ester antara asam lemak dengan alkohol rantai panjang. Ester antara asam lemak dengan alkohol membentuk malam.

Lipid yang kita peroleh sebagai sumber energi utamanya adalah dari lipid netral, yaitu trigliserid (ester antara gliserol dengan 3 asam lemak). Secara ringkas, hasil dari pencernaan lipid adalah asam lemak dan gliserol, selain itu ada juga yang masih berupa monogliserid. Karena larut dalam air, gliserol masuk sirkulasi portal (vena porta) menuju hati. Asam-asam lemak rantai pendek juga dapat melalui jalur ini.

2. Pengadaan energi dari lipid

Secara ringkas, hasil akhir dari pemecahan lipid dari makanan adalah asam lemak dan gliserol. Jika sumber energi dari karbohidrat telah mencukupi, maka asam lemak mengalami esterifikasi yaitu membentuk ester dengan gliserol menjadi trigliserida sebagai cadangan energi jangka panjang. Jika sewaktu-waktu tak tersedia sumber energi dari karbohidrat barulah asam lemak dioksidasi, baik asam lemak dari diet maupun jika harus memecah cadangan trigliserida jaringan. Proses pemecahan trigliserida ini dinamakan lipolisis.

Proses oksidasi asam lemak dinamakan oksidasi beta dan menghasilkan asetil KoA. Selanjutnya sebagaimana asetil KoA dari hasil metabolisme karbohidrat dan protein, asetil KoA dari jalur inipun akan masuk ke dalam siklus asam sitrat sehingga dihasilkan energi. Di sisi lain, jika kebutuhan energi sudah mencukupi, asetil KoA dapat mengalami lipogenesis menjadi asam lemak dan selanjutnya dapat disimpan sebagai trigliserida.

Beberapa lipid non gliserida disintesis dari asetil KoA. Asetil KoA mengalami kolesterogenesis menjadi kolesterol. Selanjutnya kolesterol mengalami steroidogenesis membentuk steroid. Asetil KoA sebagai hasil oksidasi asam lemak juga berpotensi menghasilkan badan-badan keton (aseto asetat, hidroksi butirat dan aseton). Proses ini dinamakan ketogenesis. Badan-badan keton dapat menyebabkan gangguan keseimbangan asam-basa yang dinamakan asidosis metabolik. Keadaan ini dapat menyebabkan kematian.

3. Biosintesa lipid

Biosintesis asam lemak sangat penting, khususunya dalam jaringan hewan, karena mempunyai kemampuan terbatas untuk menyimpan energi dalam bentuk karbohidrat. Proses ini dikatalisis oleh asam lemak synthase, suatu multienzim yang berlokasi di sitoplasma.

a. Biosintesis Asam Lemak Jenuh

Biosintesis asam lemak jenuh dimulai dari acetyl-CoA sebagai starter. Acetyl-CoA ini dapat berasal dari ß-oksidasi asam lemak maupun dari piruvate hasil glikolisis atau degradasi asam amino melalui reaksi pyruvate dehydrogenase. Acetyl-CoA tersebut kemudian ditransport dari mitokondria ke sitoplasma melalui sistem citrate shuttle untuk disintesis menjadi asam lemak. Reduktan NADPH + H+ disuplai dari jalur hexose monophosphate (fosfoglukonat).

Pyruvate hasil katabolisme asam amino atau dari glikolisis glukosa diubah menjadi aecetyl-CoA oleh sistem pyruvate dehydogenase. Gugus acetyl tersebut keluar matriks mitokondria sebagai citrate, masuk ke sitosol untuk sintesis asam lemak. Oxaloacetate direduksi menjadi malate kembali ke matriks mitokondrion dan diubah kembali menjadi malate. Malat di sitosol dioksidasi oleh enzim malat menghasilkan NADPH dan pyruvate. NADPH digunakan untuk reaksi reduksi dalam biosintesis asam lemak sedangkan pyrivate kembali ke matriks mitokondrion.

Asam lemak synthase disusun oleh dua rantai peptida yang identik yang disebut homodimer yang dapat dilihat pada gambar 3.13. Masing-masing dari 2 rantai peptida yang digambarkan sebagai suatu hemispheres tersebut, mengkatalisis 7 bagian reaksi yang berbeda yang dibutuhkan dalam sintesis asam palmitat. Katalisis reaksi multi urutan dengan satu protein mempunyai beberapa keuntungan dibandingkan dengan beberapa enzim yang terpisah. Keuntungan tersebut antara lain: (1) reaksi-reaksi kompetitif dapat dicegah, (2) reaksi terjadi dalam satu garis koordinasi, dan (3) lebih efisien karena konsentrasi substrat lokal yang tinggi, kehilangan karena difusi rendah.

Enzim kompleks asam lemak synthase bekerja dalam bentuk dimer. Tiap monomernya secara kovalen dapat mengikat substrat sebagai tioester pada bagian gugus –SH. Ada dua gugus –SH yang masing-masing terikat pada residu Cysteine (Cys-SH) pada ß-ketoacyl-ACPSynthase dan 4´-phosphopantetheine (Pan-SH) (Gambar 3.14 (B)). Pan-SH, yang mirip dengan Koenzim A (CoA-SH) (Gambar 3.14 (A)), diikat dalam suatu domain enzim yang disebut acyl-carrier protein (ACP). ACP bekerja seperti tangan yang panjang yang melewatkan substrat dari satu pusat reaksi ke reaksi berikutnya.

b. Biosintesis Asam Lemak Tak Jenuh (Asam monoenoat)

Biosintesis asam lemak tak jenuh yang mempunya ikatan rangkap tunggal (asam monoenoat) dalam jaringan hewan dan tumbuhan berbeda. Dalam jaringan hewan asam palmitat dan asam stearat digunakan sebagau precursor untuk biosintesis asam lemak tak jenuh terutama, asam palmitoleat (C16:1 cis-9) dan asam oleat (C18:1 cis-9). Ikatan rangkap yang terjadi selalu pada posisi 9 dan berbentuk cis.

4. Metabolisme penimbunan triasil gliserol dari jaringan adipose lipid di hati

Triasilgliserol atau trigliserida adalah senyawa lipid utama yang terkandung dalam bahan makanan dan sebagai sumber energi yang penting, khususnya bagi hewan. Sebagian besar triasilgliserol disimpan dalam sel-sel jaringan adiposa, adipocytes. Triasilgliserol secara konstan didegradasi dan diresintesis. Pemrosesan dan distribusi lipid dijelaskan dalam 8 tahap, yaitu:

a. Triasilgliserol yang berasal dari diet makanan tidak larut dalam air. Untuk mengangkutnya menuju usus halus dan agar dapat diakses oleh enzim yang dapat larut di air seperti lipase, triasilgliserol tersebut disolvasi oleh garam empedu seperti kolat dan glikolat membentuk misel.

b. Di usus halus enzim pankreas lipase mendegradasi triasilgliserol menjadi asam lemak dan gliserol. Asam lemak dan gliserol diabsorbsi ke dalam mukosa usus.

c. Di dalam mukosa usus asam lemak dan gliserol disintesis kembali menjadi triasilgliserol

d. Triasilgliserol tersebut kemudian digabungkan dengan kolesterol dari diet makanan dan protein khusus membentuk agregat yang disebut kilomikron.

e. Kilomikron bergerak melalui sistem limfa dan aliran darah ke jaringan-jaringan.

f. Triasilgliserol diputus pada dinding pembuluh darah oleh lipoprotein lipase menjadi asam lemak dan gliserol.

g. Komponen ini kemudian diangkut menuju sel-sel target.

h. Di dalam sel otot (myocyte) asam lemak dioksidasi untuk energi dan di dalam sel adiposa (adipocyte) asam lemak diesterifikasi untuk disimpan sebagai triasilgliserol. Selama olah raga, otot membutuhkan dengan cepat sejumlah energi simpanan. Asam lemak yang disimpan dalam adipocyte dapat dilepaskan dan ditransport ke myocyte oleh serum albumin untuk didegradasi menghasilkan energi. Ada 3 sumber asam lemak untuk metabolisme energi pada hewan, yaitu:

- suplai triasilgliserol dari makanan

- sintesis triasilgliserol dalam hati jika sumber energi internal melimpah

- simpanan triasilgliserol dalam adipocytes.

Untuk proses lipogenesis (sintesis lipid) pada jaringan adiposa, triasilgliserol disuplai dari hati dan usus dalam bentuk lipoprotein, VLDL dan kilomikron. Asam lemak dari lipoprotein dilepaskan oleh lipoprotein lipase yang berlokasi pada permukaan sel-sel endotelial pembuluh kapiler darah. Asam lemak kemudian diubah mejadi triasilgliserol. Proses lipolisis (degradasi lipid) pada jaringan adiposa dikatalisis oleh Hormonesensitive lipase, yang dikontrol oleh hormon, dengan mobilisasi sebagai berikut :

a. Jika glukosa dalam darah rendah, akan memicu pelepasan epinefrin atau glukagon. Kedua hormon meninggalkan aliran darah dan mengikat molekul reseptor yang ditemui di dalam membran adipocyte atau sel lemak.

b. Hal ini menyebabkan adenilat siklase melalui protein G mengubah ATP menjadi cAMP.

c. cAMP kemudian mengaktifkan protein kinase. Protein kinase aktif mengaktifkan triasilgliserol lipase (Hormone-sensitive lipase) melalui forforilasi.

d. Protein kinase aktif juga mengkatalisis fosforilasi molekul perilipin pada permukaan butiran lemak (lipid droplet) sehingga triasilgliserol lipase dapat mengakses permukaan butiran lemak.

e. Selanjutnya triasilgliserol diuraikan menjadi asam lemak bebas dan gliserol oleh triasilgliserol lipase.

f. Molekul asam lemak yang dihasilkan dilepaskan dari adipocyte dan diikat oleh protein serum albumin dalam darah untuk diangkut melalui pembuluh darah menuju myocyte (sel otot) jika dibutuhkan. Jumlah asam lemak yang dilepaskan oleh jaringan adiposa ini tergantung pada aktivitas triasilgliserol lipase. Hanya asam lemak rantai pendek yang dapat larut dalam air, sedangkan asam lemak rantai panjang tidak. Oleh karena itu untuk pengangkutannya asam lemak rantai panjang diikatkan pada serum albumin.

g. Asam lemak tersebut dilepaskan dari albumin dan masuk ke myocyte melalui transport khusus.

h. Di myocyte asam lemak mengalami ß-oksidasi yang menghasilkan CO2 dan energi ATP.

Jaringan menangkap asam lemak dari aliran darah untuk dibangun kembali menjadi lipid atau untuk memperoleh energi dari oksidasinya. Metabolisme asam lemak intensif khususnya di dalam sel hati (hepatocytes). Proses terpenting dari degradasi asam lemak adalah ß-oksidasi yang terjadi di dalam mitokondria. Asam lemak dalam sitoplasma diaktifkan dengan mengikatkannya pada coenzyme A, kemudian dengan sistem transport karnitin masuk ke mitokondria untuk didegradasi menjadi acetyl-CoA melalui proses ß-oksidasi. Residu acetyl hasil dapat dioksidasi lanjut menjadi CO2 melalui TCA dan rantai respirasi dengan menghasilkan ATP. Jika produksi acetyl-CoA melebihi kebutuhan energi sel hepatocyte akan diubah menjadi keton bodi untuk mensuplai energi pada jaringan lain. Hal ini terjadi jika suplai asam lemak dalam plasma darah tinggi, misal dalam kondisi kelaparan atau diabetes mellitus.

Biosintesis asam lemak terjadi di sitoplasma, khususnya di hati, jaringan adiposa, ginjal, paru-paru, dan kelenjar mammae. Pensuplai karbon yang paling penting adalah glukosa. Akan tetapi prekursor asetyl-CoA yang lain seperti asam amino ketogenik dapat digunakan. Mula-mula acetyl-CoA dikarboksilasi menjadi malonil CoA, kemudian dipolimerisasi menjadi asam lemak. Asam lemak selanjutnya diaktivasi dan disintesis menjadi lipid (triasilgliserol) dengan gleserol 3-fosfat. Untuk mensuplai jaringan lain, lipid tersebut dipak ke dalam kompleks lipoprotein (VLDL) oleh hepatocyte dan dilepaskan ke dalam darah.

5. Pencernaan dan penyerapan di usus

Untuk memudahkan pencernaan dan penyerapan lemak, maka proses tersebut dibantu oleh garam empedu yang dihasilkan oleh kelenjar hepar (hati). Garam empedu memiliki efek deterjen, yaitu memecah globulus-globulus lemak besar menjadi emulsi lemak yang lebih kecil (proses emulsifikasi). Pada emulsi tersebut, lemak akan terperangkap di dalam molekul hidrofobik garam empedu, sedangkan molekul hidrofilik garam empedu berada di luar. Dengan demikian lemak menjadi lebih larut dalam air sehingga lebih mudah dicerna dan meningkatkan luas permukaan lemak untuk terpajan dengan enzim lipase.

Setelah lemak (trigliserida) dicerna oleh lipase, maka monogliserida dan asam lemak yang dihasilkan akan diangkut ke permukaan sel dengan bantuan misel (micelle). Misel terdiri dari garam empedu, kolesterol dan lesitin dengan bagian hidrofobik di dalam dan hidrofilik di luar (permukaan). Monogliserida dan asam lemak akan terperangkap di dalam misel dan dibawa menuju membran luminal sel-sel epitel. Setelah itu, monogliserida dan asam lemak akan berdifusi secara pasif ke dalam sel dan disintesis kembali membentuk trigliserida. Trigliserida yang dihasilkan akan dibungkus oleh lipoprotein menjadi butiran kilomikron yang larut dalam air. Kilomikron akan dikeluarkan secara eksositosis ke cairan interstisium di dalam vilus dan masuk ke lakteal pusat (pembuluh limfe) untuk selanjutnya dibawa ke duktus torasikus dan memasuki sistem sirkulasi.

Selain lipase, terdapat enzim lain untuk mencerna lemak golongan nontrigliserida seperti kolesterol ester hidrolase (untuk mencerna kolesterol ester) dan fosfolipase A2 (untuk mencerna fosfolipase). Khusus untuk asam lemak rantai pendek/sedang dapat langsung diserap ke vena porta hepatika tanpa harus dikonversi (seperti trigliserida), hal ini disebabkan oleh sifatnya yang lebih larut dalam air dibandingkan dengan trigliserida.

6. Pengangkutan lipid antar jaringan

a. Kilomikron

Merupakan transport lemak dari mukosa usus ke jaringan. Pemecahan dibantu enzim lipase lipoprotein. kilomikron dipecah menjadi asam lemak dan gliserol. Asam lemak selanjutnya masuk ke otot untuk dimanfaatkan energinya atau disimpan dalam bentuk lemak di jaringan adiposa.

b. VLDL

Merupakan transport lemak dari hati kejaringan. VLDL mengalami pengubahan menjadi LDL. Asam lemak masuk ke otot dan jaringan adiposa sedangkan gliserol dan LDL kembali ke hati.

c. HDL

Merupakan transport fosfolipid da kolesterol ke hati.